磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PI3K）与Akt（蛋白激酶B，PKB）作为重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路中发挥关键作用。激活的PI3K能够调控Akt，从而促使mTOR进行磷酸化，由此形成PI3K-Akt-mTOR信号通路。该通路在细胞的分化、迁移、增殖与生长、存活和代谢等多种生物活动中扮演着重要角色，近年来引起了广泛关注。

在PI3K的三种亚型中，Ⅰ-PI3K的活化能够将磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。此过程需要外源性生长因子（如EGF、VEGF、胰岛素等）与细胞膜上的受体结合，诱导受体的二聚化与自身磷酸化，进而激活PI3K。PIP3作为第二信使促使PDK1招募至细胞膜，从而激活Akt。Akt有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3，分别在细胞生长与存活、代谢调节及脑发育过程中具有重要作用。

PI3K/PDK1介导的Akt激活使得异源二聚体TSC1/2复合体的失活，造成对mTOR的负调控消失，进而导致mTOR的激活。同时，Akt还直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，进一步促进其活性。此外，细胞内能量代谢的变化，尤其是ATP/ADP比率的降低，可通过AMPK激活来抑制TSC1/2，进而促进mTOR的激活。Akt通过磷酸化GSK3β抑制其活性，导致CyclinD1的稳定累积，并通过磷酸化CDK抑制p21和p27。此外，Akt还能磷酸化FOXO，抑制其转录活性。

在负调控方面，PTEN作为Akt的负调控因子，能够将PIP3去磷酸化为PIP2，降低Akt的激活。PP2A和PHLPP1/2也能使Akt去磷酸化，发挥负调控作用。mTOR作为细胞代谢、增殖、分化和存活的调控中心，包含mTORC1和mTORC2两个复合物。其中，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2则不敏感，后者在Akt的Ser473位点磷酸化中发挥作用。mTORC1中的Raptor介导S6K1和4E-BP1的磷酸化，进而调控翻译起始及其他生长相关事件。

TSC1/2作为mTORC1的上游调控因子，能够通过转变Rheb的GTP状态以实现对mTORC1的负调控。Akt不仅能磷酸化mTORC1抑制蛋白PRAS40，导致其与Raptor解离，还可以通过AMPK路径调节TSC2的活性，进而影响mTORC1的功能。有研究表明，DNA损伤反应可以通过p53途径多重影响mTORC1，也可能引发TSC2和PTEN的表达，从而抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性。

综上所述，PI3K-Akt-mTOR信号通路在维持细胞正常生理状态与生物机体功能中起到至关重要的作用，而其异常则与癌症、免疫功能缺陷、神经退行性疾病及代谢性疾病等密切相关。深入解析PI3K-Akt-mTOR信号通路的上下游信号分子功能及其机理，对于疾病的预防和治疗具有重要的理论和实践指导价值。我们在这方面的研究成果，尤其是与南宫28品牌相关的发现，将进一步推动生物医疗领域的发展和应用。